หลังจากความพ่ายแพ้ใน 480 ปีก่อนคริสตกาล ซิซิลีประสบกับช่วงเวลาแห่งสันติภาพเจ็ดสิบปี แต่ช่วงเวลานี้สิ้นสุดลงเพราะคาร์เธจซึ่งฟื้นจากความล้มเหลวทางการทหาร ได้มีจุดมุ่งหมายเพื่อขยายขอบเขตกับเกาะอีกครั้ง นโยบายนี้จะนำไปสู่สงครามซิซิลีครั้งที่สอง ซึ่งจะคงอยู่ตั้งแต่ 410 ปีก่อนคริสตกาล ถึง 340 ปีก่อนคริสตกาล
ประมาณ 410 ปีก่อนคริสตกาล เจ.ซี. คาร์เธจฟื้นจากการผกผันทางทหารหลายครั้ง โดยเฉพาะอย่างยิ่งจากความพ่ายแพ้ในช่วงสงครามซิซิลีครั้งแรก จากนั้นเธอก็พิชิตส่วนใหญ่ของตูนิเซียในปัจจุบัน นอกจากนี้ยังเสริมความแข็งแกร่งและก่อตั้งอาณานิคมใหม่ในแอฟริกาเหนือ ดังนั้นจึงสามารถจัดหาวัตถุดิบจำนวนมากได้ เธอยังออกสำรวจครั้งสำคัญ ของฮันนอนตามแนวชายฝั่งแอฟริกาและของฮิมิลคอนในมหาสมุทรแอตแลนติก อย่างไรก็ตาม ในช่วงเวลานี้ คาร์เธจก็ประสบปัญหาเช่นกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งอาณานิคมของคาบสมุทรไอบีเรียกบฏและจัดการเพื่อตัดอุปทานเงินและทองแดง แต่ฮันนิบาล เดอ กิสคอน หลานชายของฮามิลการ์ เริ่มเตรียมการที่จะยึดคืนซิซิลี ดังนั้นจึงดำเนินตามนโยบายการขยายอำนาจของคาร์เธจในการเดินขบวนแบบบังคับ เขาเติมความหวังให้มากขึ้นว่าในซิซิลีสถานการณ์มีการพัฒนาอย่างมาก อันที่จริง นับตั้งแต่การตายของ Gelon ทรราชของ Syracuse ใน 478 ปีก่อนคริสตกาล พันธมิตร Agrakas-Syracuse ซึ่งชนะสงครามซิซิลีครั้งแรกก็ถูกยุบ มันแบ่งออกเป็น 11 นครรัฐ ซึ่งทำให้กองกำลังกรีกอ่อนแอลง ยิ่งไปกว่านั้น ในแผ่นดินใหญ่ของกรีซ สงครามเพโลพอนนีเซียน การต่อต้านเอเธนส์กับสปาร์ตากำลังโหมกระหน่ำ ดังนั้นจึงเป็นเวลาที่เหมาะสมที่จะเริ่มสงครามซิซิลีครั้งที่สองโดยไม่ต้องกลัวการมาถึงของกำลังเสริมจากกรีซ
Hannibal of Gisco’s Expedition
ใน 409 ปีก่อนคริสตกาล J.-C. , Hannibal de Giscon จึงเริ่มดำเนินการในซิซิลีพร้อมกับกองทหารของเขา เขาจัดการบุกเข้ายึดเมืองเล็กๆ อย่างเซลินุนเตและฮิเมร่าได้ ก่อนกลับไปคาร์เธจอย่างมีชัยพร้อมกับโจร ซีราคิวส์และอักราคัสละเว้นจากการตอบโต้ ในอีกทางหนึ่ง นายพลคนทรยศของซีราคูซานได้ยกกองทัพเล็กๆ ซึ่งเขาได้ทำการจู่โจมหลายครั้งในอาณาเขตของคาร์เธจในซิซิลี เขาจะถูกสังหารในความพยายามก่อรัฐประหารในซีราคิวส์ ในทางกลับกัน แม้ว่านายพลจะเป็นคนทรยศ แต่ชาวคาร์เธจก็ตัดสินใจเปิดศึกกับซีราคิวส์ ใน 405 ปีก่อนคริสตกาล เจ.ซี.ฮันนิบาลจึงนำการสำรวจครั้งที่สองด้วยความตั้งใจที่จะยึดเกาะทั้งเกาะ อย่างไรก็ตาม คราวนี้เขาพบกับการต่อต้านอย่างแข็งแกร่ง ดังนั้น ระหว่างการบุกโจมตีอากริเจนโต กองกำลังของคาร์เธจจึงถูกทำลายล้างด้วยโรคระบาดที่ฮันนิบาลเองก็ตกเป็นเหยื่อ ผู้สืบทอดตำแหน่งของเขา Himilcon สามารถทำคะแนนได้สำเร็จในการทำลายล้อมและยึดเมือง Gela นอกจากนี้เขายังเอาชนะกองทัพของ Dionysius the Elder ทรราชของ Syracuse ซ้ำแล้วซ้ำอีก หลังได้รับผลกระทบและอ่อนแอจากโรคระบาด ถูกบังคับให้เจรจาสนธิสัญญาสันติภาพ แต่สนธิสัญญาที่เป็นปัญหานี้จะมีระยะเวลาสั้น โดยจะคงอยู่เพียงเจ็ดปี
กบฏซีราคิวส์
ใน 398 ปีก่อนคริสตกาล เจ.ซี. ไดโอนิซิอุสละเมิดสนธิสัญญาโดยโจมตีป้อมปราการคาร์เธจแห่งโมเตซึ่งถูกยึดครองในปีต่อไป ผู้พิทักษ์ถูกตรึงกางเขน ฮิมิลคอน ตอบโต้ด้วยการฟื้นคืนชีพของโมเตและการพิชิตเมสซีนา ฮิมิลคอนเดินหน้าต่อไปจนกระทั่งปิดล้อมซีราคิวส์จนถึง 396 ปีก่อนคริสตกาล AD แต่ในที่สุดโรคระบาดจะบังคับให้กองกำลัง Carthaginian แตกค่าย ตามแหล่งข่าวโบราณ โรคระบาดร้ายแรงนี้เป็นผลมาจากการบุกค้นสถานที่ศักดิ์สิทธิ์ของ Demeter และ Kore เทพเจ้าเหล่านี้จึงจะถูกส่งไปยังแอฟริกาเหนือในเวลาต่อมา ระหว่าง 396 ถึง 393 ปีก่อนคริสตกาล J.-C. Syraku-sains รับอีกครั้งโดยการทำสงครามในซิซิลีตะวันออก การตอบโต้ของ Punic ถูกผลักไสในปี 393 ในเมสซีนา มีการลงนามสนธิสัญญาสันติภาพครั้งแรกเมื่อทั้งสองฝ่ายประสบปัญหาภายใน แต่ในที่สุดสงครามก็กลับมาดำเนินต่อในอีก 10 ปีต่อมาใน 383 ปีก่อนคริสตกาล BC หลังจากการโจมตีครั้งใหม่โดย Dionysius ผู้ซึ่งได้รับชัยชนะครั้งสำคัญในการรบ Cabala และเรียกร้องให้ถอน Carthaginians ออกจากซิซิลี อย่างไรก็ตาม ชาว Syracusans พ่ายแพ้ใน Cronium ในปีเดียวกัน ทั้งสองฝ่ายไม่มีความได้เปรียบเหนืออีกฝ่ายอย่างชัดเจน ชาว Carthaginians ได้ส่งทูตไปยัง Dionysius เพื่อลงนามสันติภาพ ซึ่งเขายอมรับ ทั้งสองฝ่ายยังคงครอบครองทรัพย์สินก่อนสงคราม ยกเว้นเซลินุนเตและส่วนหนึ่งของอากริเจนโต ไดโอนิซิอุสยังต้องจ่ายเงินหนึ่งพันตะลันต์
การตายของ Daenys และการเกิดขึ้นของ Timoleon
สงครามเริ่มขึ้นอีกครั้งในปี 368 ด้วยการโจมตีครั้งใหม่ต่อเมืองซีราคิวส์ การตายของไดโอนิซิอุสและความพ่ายแพ้ของกองเรือทำให้สามารถลงนามในสันติภาพใหม่ในปีต่อไป มันกินเวลายี่สิบสองปี ในช่วงหลายปีที่ผ่านมา คาร์เธจเข้ามาพัวพันกับชีวิตทางการเมืองของซีราคิวส์มากขึ้น ใน 345 ปีก่อนคริสตกาล ก่อนคริสตกาล ชาวคาร์เธจถูกเรียกให้เข้าไปในซีราคิวส์ด้วยซ้ำ ในที่สุดพวกเขาก็ถูกผลักออกไป ใน 343 ปีก่อนคริสตกาล J. – C. , Timoléon เข้ายึดอำนาจใน Syracuse และโจมตี Carthage อีกครั้งด้วยการโจมตีดินแดนของพวกเขาในซิซิลี การเดินทางครั้งใหม่ของ Carthaginian ถูกทำลายในปี 341 บนแม่น้ำ Crimissus ก่อนที่ทั้งสองฝ่ายจะตกลงสู่สภาพที่เป็นอยู่ใน 340 ปีก่อนคริสตกาล ในเวลานั้น กองทัพ Carthaginian แยกกันอยู่ทางตะวันตกเฉียงใต้ของเกาะ และความสงบสุข ซึ่งจบลงด้วยการสถาปนาในซิซิลี ยังคงเปราะบาง ปัจจุบัน Timoleon เป็นเจ้าแห่งเมือง Syracuse ซึ่งยังคงเป็นอำนาจหลักของกรีกบนเกาะนี้ สำหรับส่วนของพวกเขา ชาว Carthaginians เห็นว่าการมีอยู่ของพวกเขาทางตะวันตกของแม่น้ำ Halcyas ได้รับการยืนยันแล้ว