Después de la derrota del 480 a. C., Sicilia experimentó un período de paz de setenta años. Pero este período tuvo un final porque Cartago, repuesta de sus fracasos militares, volvió a tener propósitos expansionistas con respecto a la isla. Esta política conducirá a la segunda guerra siciliana que durará desde el 410 a. C. hasta el 340 a.
Alrededor del 410 a. J.-C., Cartago se recuperó de sus diversos reveses militares y, en particular, de su derrota en el momento de la primera guerra siciliana. Luego conquistó gran parte de la actual Túnez. También fortificó y fundó nuevas colonias en el norte de África, asegurando así grandes suministros de materias primas. También se embarca en grandes expediciones. La de Hannon a lo largo de la costa africana y la de Himilcon en el Océano Atlántico. Sin embargo, durante este período, Cartago también experimentó algunos reveses. Las colonias de la Península Ibérica, en particular, se rebelan y logran cortar su suministro de plata y cobre. Pero Aníbal de Giscón, nieto de Amílcar, inició los preparativos para reconquistar Sicilia, prosiguiendo así a marchas forzadas la política expansionista cartaginesa. Alimenta aún más esperanzas de que en Sicilia, la situación ha evolucionado fuertemente. De hecho, desde la muerte de Gelón, el tirano de Siracusa en el 478 a. C., la alianza Agrakas-Siracusa, que había ganado la primera guerra siciliana, se ha disuelto. Se dividió en once ciudades-estado debilitando así a las fuerzas griegas. Además, en la Grecia continental estaba en pleno apogeo la Guerra del Peloponeso, que enfrentaba a Atenas con Esparta. Por tanto, era el momento adecuado para iniciar la segunda guerra siciliana sin temer la llegada de refuerzos de Grecia.
Expedición de Aníbal de Gisco
En el 409 a. J.-C., Hannibal de Giscon se embarca así para Sicilia con sus tropas. Se las arregla para invadir ciudades menores como Selinunte e Himera antes de regresar triunfante a Cartago con su botín. Syracuse y Agrakas se abstuvieron de tomar represalias. Por otro lado, un general siracusano renegado levantó un pequeño ejército con el que llevó a cabo varias incursiones en el territorio cartaginés de Sicilia. Será asesinado en un intento de golpe de Estado en Siracusa. A cambio, aunque el general era un renegado, los cartagineses deciden emprender una campaña contra Siracusa. En el 405 a. Por lo tanto, J.-C. Hannibal encabeza una segunda expedición con la intención de apoderarse de toda la isla. Esta vez, sin embargo, encontró una fuerte resistencia. Así, durante el sitio de Agrigento, las fuerzas cartaginesas son diezmadas por una epidemia de peste de la que es víctima el propio Aníbal. Su sucesor Himilcon logra obtener éxitos al romper el asedio y capturar la ciudad de Gela. También derrota repetidamente al ejército de Dionisio el Viejo, el tirano de Siracusa. Este último, también afectado y debilitado por la epidemia de peste, se vio obligado a negociar un tratado de paz. Pero este tratado en cuestión será de corta duración, durará sólo siete años.
La revuelta de Siracusa
En el 398 a. J.-C., Dionisio viola el tratado atacando la fortaleza cartaginesa de Motyé que es tomada al año siguiente. Sus defensores fueron crucificados. Himilcon, en represalia ri-poste por una recuperación de Motyé y una conquista de Messina. Himilcón continuó su avance hasta sitiar Siracusa incluso hasta el 396 a. AD Pero la peste finalmente obligará a las fuerzas cartaginesas a levantar el campamento. Según fuentes antiguas, esta devastadora epidemia fue el resultado del saqueo de un santuario de Demeter y Kore. Por lo tanto, estas deidades serán posteriormente transportadas y veneradas en el norte de África. Entre 396 y 393 a. J.-C. Syracu-sains retoman llevando la guerra en el este de Sicilia. Una contraofensiva púnica fue repelida en 393 en Messina. Se firmó un primer tratado de paz cuando ambas partes enfrentaron dificultades internas. Pero la guerra finalmente se reanudó diez años después, en el 383 a. aC tras un nuevo ataque de Dionisio que obtuvo una importante victoria en la Batalla de Cabala y exigió la retirada de los cartagineses de Sicilia. Sin embargo, los siracusanos fueron derrotados el mismo año en Cronium. Como ninguno de los bandos tenía una clara ventaja sobre el otro, los cartagineses enviaron un emisario a Dionisio para firmar la paz, que él aceptó. Ambos bandos conservaron sus posesiones anteriores a la guerra, con la excepción de Selinunte y parte del territorio de Agrigento. Dionisio también tuvo que pagar mil talentos.
La muerte de Daenys y el ascenso de Timoleon
La guerra comenzó de nuevo en 368 con un nuevo ataque a Siracusa. La muerte de Dionisio y la derrota de su flota permitieron firmar una nueva paz al año siguiente. Duró veintidós años. Durante estos años, Cartago se involucró cada vez más en la vida política de Siracusa. En el 345 a. BC, los cartagineses incluso fueron llamados a entrar en Siracusa. Finalmente fueron empujados. En el 343 a. J. – C., Timoléon toma el poder en Siracusa y retoma la ofensiva contra Cartago lanzando incursiones contra sus posesiones en Sicilia. Una nueva expedición cartaginesa fue destruida en 341 en el río Crimissus antes de que ambos bandos se conformaran con el statu quo en 340 a. En ese momento, el ejército cartaginés estaba acuartelado en la parte suroeste de la isla y la paz, que sin embargo acabó estableciéndose en Sicilia, seguía siendo frágil. Timoleón es ahora el amo de Siracusa, que sigue siendo la principal potencia griega en la isla. Por su parte, los cartagineses ven confirmada su presencia al oeste del río Halcyas.